Des chercheurs du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) ont découvert une explication potentielle au fait que les cellules tumorales, dont le patrimoine génétique présente des anomalies, ne subissent pas de mort programmée - ou apoptose. Les cellules des tumeurs détruisent en effet une protéine qui déclenche l'apoptose en cas de dégâts dans le génome. Un blocage de cette destruction pourrait rétablir le mécanisme de mort programmée et ainsi améliorer l'efficacité des radiothérapies et chimiothérapies.
En cas de dommages irréparables dans le génome, les cellules engagent normalement un processus de mort programmée. Chez les cellules tumorales, ce mécanisme échoue le plus souvent, provoquant la multiplication de cellules dégénérées, et le cas échéant, leur propagation dans le corps.
Les protéines qui déclenchent la mort cellulaire programmée doivent être soigneusement contrôlées. Une cellule ne doit enclencher sa propre mort que si son patrimoine génétique est tellement endommagé qu'une dégénérescence en cellule maligne est à craindre. Dans le cas de dégâts plus légers, la cellule dispose de mécanismes spécifiques pour réparer son ADN et n'a donc pas de raison de "se suicider". Parmi les protéines gouvernant l'apoptose, la molécule HIPK2 joue un rôle important. Les scientifiques du DKFZ, autour du Dr. Thomas Hofmann, ont montré que cette molécule est certes constamment produite dans les cellules saines, mais qu'elle y est également immédiatement détruite. L'enzyme Siah-1 fixe une balise sur HIPK2 et la qualifie ainsi de "déchet", ce qui permet à la cellule d'éviter de "se suicider" par mégarde.
Les cellules faiblement endommagées entrent dans un état d'alarme. Elles bloquent la destruction de HIPK2 par Siah-1 à court terme. Dès que le dégât est réparé, la protéine HIPK2 est de nouveau considérée par la cellule comme un déchet et détruite. C'est seulement dans les cellules lourdement abîmées, par exemple dans le cas d'une rupture du double brin d'ADN, que l'élimination de HIPK2 par l'enzyme Siah-1 est durablement stoppée, que la quantité de HIPK2 peut augmenter, que l'apoptose est déclenchée et enfin que la cellule s'autodétruit.
Les chercheurs du DKFZ supposent que c'est précisément dans ce mécanisme que réside l'une des origines de l'absence de réussite de certaines chimiothérapies et radiothérapies. Les deux modes de traitement provoquent de lourds dégâts dans les cellules tumorales, ce qui devrait finalement conduire à la mort cellulaire programmée. "Lorsque des résistances apparaissent, c'est souvent parce que les cellules 'refusent' de suivre l'ordre de se suicider", explique le Dr. Hofmann.
Afin d'empêcher la destruction de la protéine HIPK2, les chercheurs ont effectué une expérience consistant à bloquer l'enzyme Siah-1. Ainsi, les cellules tumorales, même peu endommagées, ont pu s'enrichir en HIPK2, et l'apoptose a été déclenchée. "Il est possible que la médecine oncologique puisse utiliser notre découverte", envisage le Dr. Hofmann, "par exemple en associant à la chimiothérapie ou la radiothérapie un inhibiteur de Siah-1 et en engageant ainsi de nouveau les cellules dans le programme d'apoptose".
- Publication : Melanie Winter, Dirk Sombroek, Ilka Dauth, Jutta Moehlenbrink, Karin Scheuermann, Johanna Crone and Thomas G. Hofmann: Control of HIPK2 stability by ubiquitin ligase Siah-1 and checkpoint kinases ATM and ATR. Nature Cell Biology, 2008; DOI 10.1038/ncb1743 - Dr. Thomas G. Hofmann - Deutsches Krebsforschungszentrum, Im Neuenheimer Feld 280, D69120 Heidelberg - tél : +49 622 142 4631 - email : t.hofmann@dkfz-heidelberg.de
