Pour la majorité des organismes vivants, l'acide deoxyribonucléique (ADN) porte l'information génétique. L'ADN accomplit de nombreuses fonctions fondamentales, notamment elle doit être capable de se reproduire pour pouvoir être transmise dans la génération suivante, c'est-à-dire des parents à leur progéniture. Bien que ces fonctions soient très importantes, il arrive que des erreurs se produisent. Celles-ci se caractérisent par une altération de la structure de l'ADN, nommée mutation. Ces mutations représentent le moteur de l'évolution, mais peuvent aussi influencer négativement les fonctions basiques de l'ADN, ce qui peut entraîner le développement de maladies héréditaires, de malformations congénitales, des avortements ou l'initiation de maladies cancéreuses.
L'ADN des cellules est continuellement endommagée par de nombreux facteurs internes (endogènes) et externes (exogènes). Les lésions de l'ADN endogènes sont causées par des perturbations du métabolisme de la cellule. Les facteurs exogènes sont de nature chimique (carcinogènes), physique (rayonnements - ultraviolet, ionisant) et biologiques (virus). Suite à l'effet nuisible de ces mutations, les cellules ont développé des systèmes de réparation efficaces, capables d'enlever ces lésions de l'ADN. Ces mécanismes se trouvent chez tous les organismes, des plus simples aux plus complexes. Une de ces voies de réparations est la Réparation par excision de Bases (BER).
Mlle Dominika Manikova entame cette année une thèse en co-tutelle en France et en Slovaquie. Elle sera co-dirigée par le Dr. Serge Boiteux, Directeur de l'Unité Mixte de Recherche CNRS-CEA à Fontenay aux Roses, et le Dr. Miroslav Chovanec, Insitut de Recherche du Cancer de l'Académie Slovaque des Sciences. L'intitulé du projet de recherche en anglais est le suivant : "The role of the [Rad17-Mec3-Ddc1] clamp and other G2/M checkpoints proteins in the process of spontaneous and oxidizing agent-induced mutagenesis in Saccharomyces cerevisiae".
Résumé :
Les sites abasiques (AP : Apurinique/apyrimidinique) sont des lésions abondantes dans l'ADN. Ce sont des lésions létales et mutagènes capables de bloquer la réplication et la transcription de l'ADN. Le stress endogène et exogène induit la formation de sites AP qui sont la cause de majeure d'une instabilité génétique pouvant mener jusqu'au développment d'un cancer.
Les sites AP dans les cellules sont réparés par des enzymes appelées AP-endonucléases. Elles initient la Réparation par Excision des Bases (BER) des sites AP chez les levures. Les doubles mutants apn1 apn2 dans les gènes codant ces enzymes sont des outils pour la génération d'un faible niveau d'endommagement de l'ADN qui n'affecte pas la viabilités mais qui est suffisant pour entraîner la fixation de la mutation et pour inicier la signalisation dans la cellule. A partir ce de mutant, l'équipe de rehcerche souhaite constuire des mutants triples ayant, en plus, une mutation dans un gène du point de surveillance G2/M. Ces mutants triples ne semblent pas être essentiels pour la survie des cellules mais sont capables d'augmenter la fréquence de mutations spontanées si les protéines sont absentes.
Le but du projet de recherche de Dominika Manikova est d'explorer comment le complexe protéinique [Rad17-Mec3-Ddc1] prévient la formation de mutations spontanées, ainsi que son impact sur la mutagénèse induite par les agents oxydants. les connaissances du contôle du cycle cellulaire son essentielles pour comprendre les mécanismes utilisés par les cellules cancéreuses pour se libérer de la surveillance cellulaire et commencer à proliférer en tumeur.
- Dominika Manikova, dominika.manikova@gmail.com - Dr. Miroslav Chovanec, Laboratoire de génétique moléculaire, Institut de Recherche sur le Cancer (Cancer Research Institute), Académie Slovaque des Sciences, http://www.exon.sav.sk - Dr. Serge Boiteux, Laboratoire de radiobiologie de l'ADN (LRD), Service instabilité génétique réparation recombinaison (SIGRR), Institut de radiobiologie cellulaire et moléculaire (iRCM), Direction des Sciences du Vivant (DSV) du CEA - serge.boiteux@cea.fr
