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BE Etats-Unis 235  >>  11/02/2011

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Sciences de la vie
Ces protéines qui s'organisent en cachette

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/65871.htm

Les protéines sont l'un des composants essentiels de la vie et jouent des rôles très divers au sein des organismes vivants : structuration et motricité des cellules, transport de molécules, régulation, catalyse de réactions, signalisation, etc. Les protéines sont des macromolécules, composées d'un assemblage polymérique d'acides aminés (ou peptides), reliés entre eux par des liaisons peptidiques. Elles sont assemblées, peptide par peptide, par les cellules en suivant le code contenu dans les gènes de l'individu [1]. Les peptides servant à leur assemblage sont extraits des nutriments présents dans l'alimentation ou synthétisés par l'organisme.

La séquence des acides aminés dans une protéine constitue sa structure primaire. Une fois assemblée, la chaîne peptidique que constitue la protéine se replie sur elle-même pour former la structure secondaire de la protéine [2] sous l'action de forces inter-atomiques (liaisons hydrogène). Ces structures sont ensuite elles-mêmes repliées et organisées les unes par rapport aux autres pour former la structure tertiaire de la macromolécule. Ce repliement est lui aussi généré par des interactions physico-chimiques entre les atomes constituant les différents peptides et l'environnement de la protéine. Dans le cas de protéines multimériques (constituées de plusieurs protéines), on définit la structure quaternaire comme l'agencement des différentes protéines au sein du complexe. Ces différents niveaux de structuration donnent à chaque protéine sa structure tridimensionnelle. L'activité d'une protéine dépendant principalement de cette structure, l'étude de ces repliements est par conséquent critique pour la biologie moléculaire [3].

Si la majorité des protéines se replie et s'organise, ce n'est cependant pas le cas de toutes. Certaines protéines, appelées "Protéines Intrinsèquement Désordonnées" (PID) ont ainsi été observées dans leur état naturel. Ces protéines sont caractérisées par la présence d'au moins une région (représentant tout ou partie de la protéine) dans laquelle la protéine ne possède pas de structure tridimensionnelle fixée [4]. Cette caractéristique n'empêche non seulement pas les PID de remplir une fonction biologique, au contraire, elle est généralement nécessaire à cette activité. On a montré que les PID jouaient un rôle dans la formation des amas protéiques responsables de la dégénérescence cérébrale observée dans certaines pathologies telles que les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer. L'étude de la place du désordre au sein du protéome constitue donc un axe de recherche en expansion depuis le début du XXIe siècle [4] [5]. Ce travail est cependant rendu difficile par le fait que les principales techniques utilisées pour étudier la structure des protéines ne s'appliquent qu'aux protéines ordonnées [6]. C'est dans ce contexte qu'une équipe mixte du Scripps Research Institute et de l'Université de Californie, San Diego (UCSD) a annoncé la découverte d'une nouvelle méthode d'imagerie, dans la revue Nature Methods [7].

Cette méthode permet de détecter avec une excellente résolution temporelle (1 ms) les structures moléculaires éphémères adoptées par les PID ainsi que la formation de complexes protéiques à faible durée de vie. L'étude menée à San Diego a porté sur l'a-synucléine, une protéine présente à forte concentration dans le cerveau et impliquée dans les maladies de Parkinson et Alzheimer. L'outil développé par les chercheurs combine deux techniques expérimentales bien connues : le mélange microfluidique et l'imagerie FRET (Förster Resonance Energy Transfer) sur molécule unique. La première permet d'initier rapidement des réactions de repliement des protéines tandis que la seconde fait appel à l'utilisation de traceurs moléculaires pour détecter les modifications de structure à l'échelle du nanomètre [8]. Ces deux techniques ont été combinées sur une puce microfluidique créée spécialement pour l'expérience. Cette puce, constituée de microcanaux dans lesquels circulent les différents constituants, provoque le mélange à haut débit de l'a-synucléine et du dodecyl sulfate de sodium (SDS, un composé facilitant le repliement de l'a-synucléine). Le débit du mélange est abruptement réduit avant son passage au niveau du détecteur FRET, permettant aux chercheurs d'observer les changements de structure de l'a-synucléine à l'échelle de la molécule unique.

Les chercheurs ont ainsi pu observer la transition de l'a-synucléine entre sa structure naturelle désordonnée et la structure ordonnée en forme d'hélice (appelée "état F") qu'elle prend en présence de SDS. Ils ont ainsi détecté un état de transition (appelé "état I") dans lequel la protéine se plie en deux et forme des hélices à ses extrémités. Cette observation permet de mieux comprendre les mécanismes à l'oeuvre dans le repliement éphémère des PID et les recherches devraient se poursuivre pour déterminer les différences de propriétés de l'a-synucléine en fonction de son état, notamment en ce qui concerne son agrégation. D'autres questions concernent le rôle de ces agrégats et l'étude de l'interaction de l'a-synucléine avec les biomolécules présentes dans son environnement biologique. Cette étude pourrait à terme permettre la mise au point de mécanismes de régulation des PID et donc de nouvelles pistes de traitement.

- -

[1] Les principales étapes de ce mécanisme sont la transcription de l'ADN en ARN dans le noyau, la migration de l'ARN dans le cytoplasme de la cellule et la traduction de cet ARN en protéine dans le ribosome.

[2] Les principales structures secondaires sont l'hélice alpha et le feuillet bêta.

[6] Les plus importantes sont la cristallographie par rayons X (90% des structures référencées à ce jour l'ont été grâce à cette technique) et la Résonance Magnétique Nucléaire (9% des structures)

[8] Deux assemblages moléculaires sont greffés à des positions données sur la protéine à étudier. L'un de ces assemblages, appelé donneur, a la capacité d'émettre un rayonnement lumineux à une longueur d'onde donnée lorsqu'il est excité. L'autre assemblage, appelé receveur, capte le rayonnement émis par le donneur et émet à son tour un rayonnement lumineux, à une longueur d'onde différente. La quantité de rayonnement captée par le receveur dépend de sa position par rapport au donneur. L'étude de l'intensité des rayonnements émis par le donneur et le receveur permet donc d'obtenir une information sur leur position relative et donc sur la structure de la protéine à proximité de leur position.

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Pour en savoir plus, contacts :

- [3] Cette complexité peut notamment être illustrée à travers l'intiative "foldit" (http://fold.it/portal/). Ce site permet à tous de participer à la recherche dans ce domaine en étudiant le repliement des protéines sous forme ludique.
- [5] The unfoldomics decade : an update on intrinsically disordered proteins, Dunker et al., BMC Genomics, 16 Septembre 2008, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2559873/?tool=pubmed
- [7] Visualizing a one-way protein encounter complex by ultrafast single-molecule mixing, Gambin et al., Nature Methods, 6 Février 2011, http://www.nature.com/nmeth/journal/vaop/ncurrent/abs/nmeth.1568.html
- Sur le Scripps Research Institute (en Anglais): http://www.scripps.edu/
- Sur l'équipe "Microfluidique pour la Biologie Cellulaire et la Chimiotaxie" de UCSD (en Anglais) : http://online.itp.ucsb.edu/online/bionet03/groisman1/

Code brève
ADIT :
65871

Source :

- [4] Database of protein Disorder, http://www.disprot.org/
- Scripps Research and UCSD scientists develop a method to identify fleetingly ordered structures from intrinsically disordered protein, Mika Ono, The Scripps Research Institute Newsroom, 8 Février 2011, http://www.scripps.edu/news/press/20110208.html

Rédacteur :

Thomas Biedermann, deputy-sdv.mst@consulfrance-losangeles.org

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Origine :

BE Etats-Unis numéro 235 (11/02/2011) - Ambassade de France aux Etats-Unis / ADIT - http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/65871.htm
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