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Innovation et valorisation de la recherche
Un "novemdecillion" de molécules thérapeutiques

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/70622.htm

Un million de milliards de milliards de milliards de milliards de milliards de milliards. Ce n'est pas un nouveau juron du Capitaine Haddock, mais le nombre de molécules synthétisables à potentiel thérapeutique, selon une estimation parue dans "ACS Chemical Neuroscience".

Début juin, Jean-Louis Reymond et Mahendra Awale, deux chercheurs de l'Université de Berne, ont publié un rapport [1] s'intéressant aux petites molécules pouvant avoir des actions thérapeutiques. Ils ont considéré à la fois les molécules synthétisées et connues, et le champ des molécules envisageables. Ces petites molécules sont typiquement capables de se lier à une cellule pour agir sur les processus biochimiques internes et peuvent ainsi être utilisés comme agents thérapeutiques. Reymond et Awale ont cherché à déterminer le champ des molécules envisageables pour ce genre d'applications, en essayant d'estimer le nombre de molécules actives de cette sorte qu'on pourrait concevoir et synthétiser. Pour cela, ils ont étudié les propriétés moléculaires clés de l'activité biologique de ces agents : la polarité, le nombre d'atomes lourds, le caractère accepteur d'une liaison hydrogène, etc... De cette manière, ils ont estimé que le champ de molécules synthétisables avec des propriétés thérapeutiques est de un "novemdecillion" (c'est-à-dire 10^60 molécules, un décillion en Français). Parmi toutes ces molécules imaginables, les deux chercheurs estiment qu'une très faible quantité a été synthétisée et testée pour leur activité biochimique.

Ce chiffre de un "novemdecillion" paraît enthousiasmant pour l'innovation chimique et pharmaceutique, mais il simplifie une réalité complexe de la recherche et du développement. Tout d'abord, Reymond et Awale n'envisagent pas cette plage de molécules potentielles comme un objectif de synthèse pour les laboratoires, mais comme un outil pour choisir plus efficacement les molécules à tester. Les critères moléculaires qu'ils ont pris en compte doivent aider à estimer le potentiel d'une molécule pour un traitement donné, et choisir dans une même famille la molécule la plus prometteuse ayant les caractéristiques optimales. Et c'est effectivement un problème que rencontre l'industrie pharmaceutique : la sélection d'une molécule parmi un groupe candidat est une étape coûteuse qui peut durer 5 à 10 ans, jusqu'à la fin des tests cliniques. Une problématique actuelle est donc de chercher à cibler plus efficacement des molécules actives, et de pouvoir effectuer le "screening" de manière virtuelle, sans engager des frais de recherche importants. Cette problématique concerne d'autant plus le domaine des neurosciences, où le développement d'un traitement est extrêmement long et coûteux, en comparaison avec d'autres domaines pharmaceutiques comme les antihistaminiques. Il ne s'agit pas de synthétiser des centaines de molécules qui pourraient être efficaces, mais de trouver les critères moléculaires à optimiser pour le traitement envisagé.

Idéalement, cela passe par une compréhension précise du fonctionnement de la maladie visée : il faut déterminer les mécanismes cellulaires, choisir une approche thérapeutique spécifique et concevoir la molécule en conséquence. Selon le processus biologique que l'on cherche à bloquer ou encourager et le procédé d'approche (inhibition d'une protéine, activation d'un processus immunitaire, etc...), on peut envisager d'optimiser les caractéristiques d'une famille de molécules. Une telle approche théorique demande cependant une collaboration étroite de l'industrie avec des laboratoires de recherche fondamentale pour adapter les connaissances théoriques aux demandes pratiques des traitements. Le nouveau modèle de la recherche pharmaceutique met de plus en plus en avant ce type de partenariats. [2]

De plus, le problème de l'innovation en chimie n'est pas réellement une question de nouvelles molécules à synthétiser, mais plutôt d'utilisation des molécules déjà étudiées. Il existe de très nombreux laboratoires de chimie organique travaillant sur la synthèse de molécules optimisées pour leur activité thérapeutique. Mais peu de laboratoires ont étudié ces molécules sous un angle pratique de transformation en traitement : la solubilité en milieu aqueux, la vectorisation, la réactivité dans le milieu biologique n'ont souvent pas été explorées à cette étape. Un effort de transfert de technologies doit donc être considéré, venant à la fois des laboratoires pour s'occuper davantage de la partie appliquée de la recherche, et de l'industrie pour s'intéresser à des questions plus fondamentales.

Dans le domaine des neurosciences également, le manque de nouveaux traitements mis sur le marché est plutôt dû à des difficultés de développement qu'à un manque d'innovation fondamentale. De très grands progrès ont été faits dans la connaissance du fonctionnement cérébral dans les 20 dernières années : deux prix Nobel ont notamment été attribués en 2000 et 2004 à des chercheurs en neurosciences travaillant respectivement sur la transduction d'un signal dans le système nerveux et sur le système olfactif. [3] Ce fossé entre les innovations fondamentales et les produits disponibles sur le marché, qu'on retrouve dans de très nombreux domaines scientifiques aujourd'hui, est attribué dans les neurosciences à la fois au manque de transfert de technologies depuis les laboratoires académiques, mais aussi à une difficulté à connaître l'efficacité réelle des molécules par avance. En effet, au stade préclinique, les composants neuro-actifs sont testés sur des animaux, et de nombreuses critiques sont soulevées par la communauté scientifique sur l'exactitude de ces tests. [4] Les comportements du cerveau animal ne sont pas toujours un bon modèle pour le cerveau humain. Les tests précliniques peuvent alors représenter une perte de temps et d'argent importante dans le développement d'un traitement, car ils ne permettent pas de discriminer les molécules réellement actives dans le cerveau humain.

Bien que de nombreuses molécules thérapeutiques soient envisageables, les neurosciences souffrent donc d'un manque de méthodes fiables pour étudier la pertinence de ces candidats. Ce domaine thérapeutique est un des plus coûteux en temps et en investissement de la pharmaceutique : alors que les brevets des médicaments les plus rentables arrivent à expiration pour beaucoup d'entreprises, les neurosciences risquent de subir une réduction générale de moyens et d'intérêt de la part de l'industrie. La recherche et le développement doivent donc innover avec des modèles prédictifs, à la fois sur les molécules et sur les tests cliniques, plus efficaces.

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[2] BE Etats-Unis 294 et 295 des 16 et 22/06/2012 : " Recherche translationnelle : vers un mariage public-privé presque parfait" (parties 1 et 2) : http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/70289.htm et http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/70359.htm

Code brève
ADIT : 70622

- [1] Jean-Louis Reymond, Mahendra Awale, "Exploring Chemical Space for Drug Discovery Using the Chemical Universe Database", ACS Chemical Neuroscience - http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/cn3000422
- [3] Nobel Prizes in Medecine : http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/
- [4] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2651739/

- Aurore Dupin, stagiaire-inno@ambascience-usa.org
- Retrouvez toutes nos activités sur http://france-science.org.

BE Etats-Unis numéro 298 (16/07/2012) - Ambassade de France aux Etats-Unis / ADIT - http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/70622.htm