Aux Etats-Unis, le cancer est responsable d'un décès sur quatre ; un constat qui a poussé le Gouvernement fédéral à lancer un programme de recherche de grande envergure basé sur l'utilisation des nanotechnologies comme outils de diagnostic, d'imagerie et de thérapie.
Cet article a été préparé par Nathalie Mayer à partir du rapport "Combattre le cancer à l'aide des nanotechnologies : l'effort américain" réalisé par Roland Hérino et Romaric Fayol, du service pour la Science et la Technologie du consulat général de France à Houston (Texas, Etats-Unis), que nous remercions pour leur collaboration.
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Glossaire :
[1] Complexer : provoquer la formation de complexes chimiques à partir d'un atome métallique.
[2] Fonctionnalisation : modification chimique la surface d'une particule dans le but de lui conférer un rôle de capteur de substances.
[3] Oligonucléotide : petit segment d'ADN simple brin.
[4] Métastase : croissance d'une cellule tumorale à distance de la tumeur primaire.
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Le secteur de la santé est l'un des domaines d'application des nanotechnologies les plus prometteurs. Aux Etats-Unis, une attention toute particulière est accordée à la recherche sur le cancer. Car, malgré les importants moyens financiers consacrés et en dépit d'avancées notables, le cancer continue d'être responsable, dans ce pays, d'au moins un décès sur quatre. En raison de diagnostics tardifs et d'agents thérapeutiques mal ciblés notamment. L'introduction de nanotechnologies dans les techniques de diagnostic précoce et dans les procédés de ciblage thérapeutique pourrait réduire significativement ce taux de mortalité.
Le cancer est une maladie particulièrement complexe et meurtrière. Provoquée par une instabilité génétique et par l'accumulation de modifications moléculaires multiples, elle est l'une des principales causes de mortalité dans les pays développés (plus de 550.000 décès par an aux Etats-Unis). A la base de la lutte contre cette maladie : la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie. La chimiothérapie tue les cellules présentant un taux de multiplication élevé, parmi lesquelles les cellules cancéreuses et certains types de cellules saines d'où l'apparition d'effets secondaires. La radiothérapie détruit le matériel génétique des cellules cancéreuses, stoppant ainsi leur multiplication. Là encore, son action peut s'étendre aux cellules voisines. La chirurgie quant à elle permet d'extraire les tumeurs les plus importantes. Mais, elle n'est pas capable d'éliminer toutes les cellules cancéreuses et doit donc être accompagnée de traitements complémentaires. Autre difficulté rencontrée par les médecins, celle du diagnostic, souvent tardif.
Vers un diagnostic plus précoce
Les nanotechnologies présentant de fortes potentialités de progrès, dans le domaine du diagnostic tout comme dans celui du soin, le National Cancer Institute (NCI) américain a lancé en 2005 l'Alliance for Nanotechnology in Cancer, un programme accompagné d'un plan de cinq ans doté de 144,3 millions de dollars. L'un des points fort du Cancer Nanotechnology Plan est la labellisation de huit centres d'excellence répartis sur l'ensemble du territoire dans l'idée de développer une recherche pluridisciplinaire et de permettre un passage rapide à la recherche clinique. Autres axes importants : le soutien au développement de plateformes technologiques avec douze projets déjà retenus, la mise en place de nouvelles équipes de recherche pluridisciplinaires et enfin la création d'un laboratoire dédié à l'étude des nanoparticules.
En matière de cancer, un diagnostic le plus précoce possible revêt une importance capitale. Or aujourd'hui, le diagnostic in vitro est relativement lourd. Le sang ou les tissus prélevés subissent des analyses qui peuvent durer plusieurs semaines. Grâce au développement des nanotechnologies, de nouveaux systèmes de détection deviennent envisageables. Ces derniers pourraient permettre d'isoler sélectivement des molécules associées au cancer (protéines ou peptides) présentes dans l'organisme en très faibles concentrations. Ils peuvent également mener à des mesures in vitro de plusieurs biomarqueurs en même temps. Le tout rendant les analyses plus simples, sensibles et fiables et, ce qui ne gâche rien, moins coûteuses.
La première catégorie de systèmes de diagnostic est celle des "lab-on-chip" ou laboratoires sur puce. Ces dispositifs miniaturisés intègrent les différentes étapes d'un protocole d'analyse. Les fonctions implantées peuvent par exemple être la reconnaissance moléculaire par des réactions spécifiques avec des acides nucléiques (puces à ADN), des protéines ou des anticorps. Les structures de type "cantilever" -des bras flexibles de taille nanométrique- sur lesquelles s'appuient les MEMS (Micro Electro Mechanical Systems) permettent aussi la détection de protéines du cancer. Des anticorps spécifiques sont ainsi accrochés à un réseau de nanopoutres de silicium en forme de peigne. Les protéines spécifiques d'un cancer donné viennent alors s'y fixer, provoquant la flexion des nanopoutres et modifiant ainsi la conductivité du système (voir illustration).
Dans l'Illinois, un groupe de Nothwestern University a, de son côté, développé une méthode ultrasensible de détection des protéines grâce à des microparticules magnétiques associées à des anticorps spécifiques et à des nanoparticules d'or encodées par l'ADN de la protéine cible, nanoparticules permettant de complexer [1] la protéine. Après séparation magnétique et traitement des complexes formés, les chercheurs peuvent détecter la présence de la protéine cible à des concentrations très faibles.
L'imagerie in vivo
Du côté d'Harvard, dans le Massachusetts, des scientifiques s'intéressent aux nanofils dont la conductivité est très sensible à l'environnement chimique. La fonctionnalisation [2] de leurs surfaces avec des anticorps ou des oligonucléotides [3] permet la capture de molécules cibles spécifiques qui induit un changement immédiat de conductivité. Un groupe de Frostburg State University a quant à lui développé un dispositif de détection de récepteurs moléculaires caractéristiques du cancer du sein par interaction avec des anticorps spécifiques greffés à la surface de nanotubes de carbone. En fonctionnalisant l'extrémité de tels tubes avec un anticorps spécifique de l'antigène PSA (Prostate Specific Antigen), des chercheurs de l'University of Connecticut sont également parvenus à mesurer une concentration en protéine de cancer d'à peine 4 picogrammes par millilitre.
Une fois diagnostiquée, la tumeur doit encore être précisément localisée. Les méthodes d'imagerie médicale sont nombreuses : observation optique, luminescence, spectroscopie, imagerie nucléaire, résonnance magnétique, ultrasons et rayons X. Mais aujourd'hui, l'oncologie clinique a un besoin pressant de pouvoir identifier de très petites tumeurs. L'utilisation de nanoparticules comme agents de contraste permet d'espérer atteindre une précision de quelques centaines de milliers de cellules. Et ce grâce entre autres au fait que les nanoparticules ont tendance à s'accumuler au niveau des tumeurs. Un effet probablement dû à la plus forte vascularisation de ces régions et à une déficience du système de drainage lymphatique.
De nombreux travaux s'intéressent aux "Quantum Dots" (QD) comme marqueurs optiques dans les applications in vitro et in vivo. Ces cristaux semi-conducteurs de taille nanométrique présentent des longueurs d'onde d'émission fonction de leurs dimensions. Les cliniciens disposent ainsi d'un spectre de couleur plus large qu'en fluorescence conventionnelle. Autre qualité : les QD se dégradent peu sous l'effet de l'illumination. Il devient donc possible d'étudier la dynamique des processus cellulaire au cours du temps (migration, différenciation ou métastase [4]). Les recherches se concentrent aujourd'hui sur la fonctionnalisation de leur surface dans le but d'améliorer le ciblage de ces marqueurs et d'en augmenter la biocompatibilité. De leur côté, les QD du type "shell", constitués de l'association de deux semi-conducteurs différents, l'un englobant l'autre, présentent une émission à des longueurs d'onde plus proches de l'infrarouge. Une fenêtre où l'absorption des tissus est très faible. De quoi faire de l'imagerie en temps réel pendant la chirurgie et permettre la localisation rapide et précise de métastases.
Autre piste, celle des nanoparticules de silice qui peuvent servir de marqueurs fluorescents. En effet, il est possible d'incorporer des dizaines de milliers de molécules de colorant dans une seule de ces nanoparticules. De quoi améliorer assez largement la sensibilité de l'analyse biologique. Le potentiel des nanoparticules magnétiques comme agents de contraste en imagerie par résonnance magnétique, est également intéressant. Leurs principaux avantages : une faible toxicité, une bonne biocompatibilité et un fort pouvoir d'accumulation dans les tissus.
Enfin, la diffusion Raman exaltée de surface SERS (Surface Enhanced Raman Scattering) constitue une méthode spectroscopique de détection ultrasensible de plusieurs cibles. Les sondes sont constituées d'un coeur en argent ou en or, d'une molécule témoin et d'une coquille de silice fonctionnalisée avec une protéine. La présence d'une molécule de cancer se traduit alors par un déplacement du spectre électromagnétique sous irradiation laser. Ces sondes SERS renforcent le signal et fournissent de riches informations spectroscopiques que ne donnent pas les autres marqueurs.
Un traitement ciblé
La chimiothérapie, systématiquement appliquée dans le traitement du cancer, endommage malheureusement aussi des tissus sains, provoquant de sévères effets secondaires et limitant les doses médicamenteuses administrables. L'apparition dans l'arsenal thérapeutique de nanotransporteurs permet de véhiculer des agents traitants au niveau des cellules atteintes. Là, la libération du médicament peut se faire en fonction du temps ou être provoquée par une intervention extérieure (ondes ultrasonores ou chauffage radiofréquence). D'autre part, les nanoparticules pouvant être fonctionnalisées avec une large gamme de composés chimiques, elles peuvent transporter à la fois la molécule thérapeutique et un agent de contraste pour l'imagerie. De quoi contrôler le dosage et améliorer l'efficacité du traitement.
Pour amener les nanoparticules au contact de tissus cancéreux, il existe deux types de stratégies. Le ciblage passif exploite les propriétés particulières du micro-environnement de la tumeur. Un micro- environnement qui, naturellement, favorise l'implantation de nanoparticules. Les concentrations observées à proximité de tumeurs sont environ cent fois plus élevées qu'à proximité de tissus sains. Le ciblage actif quant à lui consiste en l'association de la nanoparticule avec une composante favorisant l'accumulation dans l'organe atteint.
Différents matériaux servent à la fabrication de nanoparticules pour le ciblage thérapeutique. Ainsi, les nanoparticules polymères PNP (Polymeric NanoParticles) dont la synthèse est peu coûteuse et relativement aisée. Outre le fait qu'ils sont biocompatibles, leur principal avantage est d'augmenter la stabilité des agents pharmaceutiques qui leur sont associés. Elles permettent aussi d'encapsuler toutes sortes de molécules qui seront relâchées par dissolution ou par diffusion, en fonction du temps ou des conditions environnantes. C'est ainsi qu'une équipe de Georgia Tech en Virginie a développé des PNP qui se décomposent rapidement par hydrolyse dans l'environnement acide des tumeurs.
Parmi les autres candidats transporteurs organiques : les liposomes, ces petites vésicules sphériques, à l'intérieur desquelles on peut introduire des molécules thérapeutiques. Leurs surfaces peuvent être traitées de façon à s'accrocher préférentiellement sur des sites cancéreux. Les liposomes sont utilisés dans le traitement de plusieurs cancers mais leur stabilité est encore insuffisante.
Les cavités ménagées à proximité des coeurs des dendrimères, des macromolécules de forme sphérique hautement ramifiées et plurifonctionnalisées, permettent également d'encapsuler des médicaments. Des dendrimères biodégradables ont récemment été synthétisés par un groupe de l'université du Michigan pour délivrer de façon ciblée un agent anticancer lui-même non spécifique. Les chercheurs s'intéressent également aux matériaux minéraux susceptibles de faire de bons nanotransporteurs injectables. Ainsi, le silicium poreux est biodégradable, avec des cinétiques bien plus rapides que celles des polymères (quelques heures au lieu d'une semaine voir plus) et peut donc être utilisé pour délivrer des agents traitants. Les nanoparticules d'or sont aussi très prometteuses. Ce métal inerte peut en effet être encapsulé dans une coquille de silice et fonctionnalisé pour un ciblage actif ou passif. La propriété la plus intéressante des nanoparticules d'or est sa capacité à absorber la lumière pour la convertir en énergie thermique. Ainsi, l'excitation optique de ces nanoparticules provoque un échauffement important et très localisé qui détruit les cellules cancéreuses environnantes. L'efficacité d'un tel traitement dit photothermique a été montrée par deux équipes (Georgia Tech Institute et université Rice au Texas).
Enfin, les nanoparticules magnétiques et les nanotubes de carbone, déjà prometteurs en termes d'imagerie, peuvent en plus servir la thérapeutique. Les premières permettent d'éliminer les cellules cancéreuses par hyperthermie mais servent aussi de vecteur dirigé de l'extérieur par un champ magnétique. Dans un autre domaine, une équipe de l'université du Nouveau Mexique a récemment présenté des aiguilles magnétiques destinées à la manipulation, la direction et l'extraction (comme lors d'une biopsie) de cellules malades devenues supermagnétiques après accrochage de nanoparticules magnétiques par l'intermédiaire d'anticorps spécifiques. A l'université Stanford, un groupe est particulièrement productif dans le domaine des nanotubes de carbone comme transporteurs d'agents traitants notamment. Mais, ces nanotubes peuvent également servir d'agents thérapeutiques par exemple dans le cadre d'un traitement thermique. Accrochés aux cellules cancéreuses, ils sont chauffés à l'aide d'un laser infrarouge et détruisent alors les cellules cancéreuses. Le tout sans endommager les tissus environnants.
Pour en savoir plus :
National Cancer Institute (NCI), Alliance for Nanotechnology in Cancer, http://nano.cancer.gov
