Avec plus d'un million de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer en Allemagne, l'amélioration du diagnostic précoce et des traitements est un véritable enjeu de santé publique.
Cet article a été préparé par Marilyne Oswald, à partir du rapport "La maladie d'Alzheimer" réalisé par Adelheid Kulmey, Christian Haass, Thomas Bayer et Sascha Weggen en relation avec Nour-Dine Amlaiky du service pour la Science et la Technologie de l'ambassade de France en Allemagne ; nous les remercions pour leur collaboration.
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Les pathologies démentielles, comme la maladie d'Alzheimer, représentent un grand défi pour l'avenir, auquel les sociétés de longévité ne sont pas encore suffisamment préparées. En Allemagne comme en France, environ 1 million de personnes de plus de 65 ans souffrent de démence et cet effectif croît d'environ 200.000 personnes par an. Sachant que cette tendance entraînera une augmentation dramatique des coûts de traitement et soins, le développement des stratégies thérapeutiques efficaces n'est pas uniquement une nécessité médicale, mais aussi une condition absolue au maintien des systèmes de santé des pays européens.
Décrite pour la première fois en 1906 par le médecin allemand Alois Alzheimer, la maladie d'Alzheimer est une pathologie neurodégénérative incurable du tissu cérébral. Elle entraîne la perte progressive et irréversible des fonctions mentales (attention, perception, langage). C'est la principale cause de démence chez les personnes âgées. Dans le monde, 26 millions de personnes souffrent de la maladie d'Alzheimer, et la tendance est en hausse. Selon des estimations, ce chiffre devrait être multiplié par quatre d'ici 2050 pour atteindre 105 millions de patients. Aujourd'hui déjà, le nombre de nouveaux cas annuels de maladie d'Alzheimer dépasse celui des accidents vasculaires cérébraux, du diabète ou du cancer du sein. La recherche, à l'échelle mondiale, sur les thérapies potentielles compte une série d'approches innovantes : vaccins, thérapies médicamenteuses, voire approches psychothérapeutiques ou ergothérapeutiques.
Un centre national de la recherche sur les démences
L'évolution présagée de la fréquence de la maladie inquiète les décideurs politiques et l'ensemble de la société car elle s'accompagnera inexorablement d'une augmentation dramatique des coûts de traitement et de soins prodigués aux patients atteints de démence.
C'est pourquoi, pour soutenir ses efforts de recherche, l'Allemagne vient de créer à Bonn un centre national de recherche sur les démences qui sera doté d'un financement annuel de 50 millions d'euros. De plus, cette pathologie de grande ampleur, s'inscrit dans le programme de financement fédéral Gesundheitsforschung ("recherche sur la santé") du ministère de l'Enseignement et de la Recherche en plus du soutien qu'elle obtient par l'intermédiaire de projets rattachés aux programmes Biomedizinische Forschung ("recherche biomédicale"), Biotechnologie et Mikrosystemtechnik ("technologies des microsystèmes"). Les associations, comme la Deutsche Alzheimer Gesellschaft e.V. (DAlzG) ou Alzheimer Forschung Initiative e.V. (AFI), constituent des sources importantes de financement pour la recherche sur la maladie. L'AFI, association d'utilité publique, est le plus gros bienfaiteur privé de la recherche sur cette maladie neurodégénérative en Allemagne. Depuis sa création en 1995, l'AFI a déjà financé 59 projets à hauteur de 3,1 millions d'euros.
Remarquons qu'en France, la maladie d'Alzheimer a été reconnue "grande cause nationale" en 2007 par le président de la République. Une commission, présidée par le professeur Joël Ménard, a été installée en septembre dernier. Elle est chargée de l'élaboration et du suivi du plan Alzheimer 2008-2012 doté d'un engagement financier total de 1,6 milliard d'euros. Ce plan succède avec des ambitions et des moyens plus importants, aux deux premiers plans de lutte contre cette maladie, mis en place respectivement en 2001 et 2004. Les grandes orientations du nouveau plan portent notamment sur le développement de la recherche médicale, le renforcement de la dimension éthique de la prise en charge de la maladie et l'amélioration de la prise en charge de la maladie d'Alzheimer précoce (environ 10.000 nouveaux malades, chaque année, âgés de moins de 60 ans).
Mécanisme moléculaire de la maladie d'Alzheimer : une bombe à retardement
La maladie d'Alzheimer est la forme de démence la plus fréquente. Il s'agit d'une maladie évolutive qui apparaît presque exclusivement lors d'un âge avancé. Elle induit des troubles si prononcés que les tâches de la vie quotidienne, comme se nourrir, s'habiller, se déshabiller ou maintenir une hygiène corporelle relèvent du défi. Les premiers signes de la maladie sont des pertes de mémoires discrètes ou souvent perçues comme telles par les personnes touchées. La progression de la maladie s'accompagne d'une perte de la mémoire à long terme. Puis des hallucinations et des troubles de la perception affectent considérablement les personnes touchées qui compliquent les contacts avec ces personnes.
Dans de rares cas (1 à 5% des cas maximum), la maladie Alzheimer se manifeste au sein de quelques familles sous une forme très agressive. Cette variante ne se distingue pas de la grande majorité des cas sporadiques mais se déclare en revanche à un âge très précoce. On parle alors de la forme familiale héréditaire de la maladie.
Sur le plan physiopathologique, le processus neurodégénératif responsable de la maladie d'Alzheimer est encore mal connu. Il serait notamment dû à la formation de nombreuses plaques amyloïdes dans le cerveau des patients et d'agrégats de protéines tau formant des dégénérescences neurofibrillaires. Alors que les plaques se trouvent à l'extérieur des cellules nerveuses, les agrégats de protéines tau se trouvent au sein des cellules nerveuses. Les deux provoquent la mort progressive des cellules nerveuses environnantes.
Les plaques extracellulaires se composent principalement de peptides beta-amyloïdes qui se forment par clivage enzymatique de la protéine précurseur de l'amyloïde (PPA). Les enzymes impliquées sont appelées sécrétases et constituent de véritables "ciseaux moléculaires". Elles sont étudiées actuellement de façon intensive, puisqu'elles représentent des cibles thérapeutiques privilégiées. Il existe trois sécrétases différentes l'alpha-, la beta-, et la gamma-sécrétases. Si l'alpha-sécrétase clive le domaine du beta-amyloïde et empêche la formation de celui-ci, ses activités au niveau du cerveau sont très faibles. Ainsi les peptides beta-amyloïdes formés par l'action des beta- et gamma-sécrétases sont tranquillement libérés dans le milieu extracellulaire et mènent malheureusement à la formation des plaques amyloïdes.
C'est cette action couplée qui constitue une bombe à retardement puisque depuis l'enfance, nous produisons continuellement de petites quantités de beta-amyloïdes. Cette formation ne conduit pas immédiatement à une physiopathologie de type Alzheimer mais si nous attendons suffisamment longtemps (autrement dit que nous sommes suffisamment âgés), les beta-amyloïdes s'accumulent et commencent à s'agréger sous forme de plaques.
Dans ce cas, pourquoi ne sommes-nous pas tous touchés par cette maladie et pourquoi certaines personnes semblent protégées de l'apparition de cette pathologie ? L'explication réside dans la très grande diversité génétique de l'espèce humaine. Les diverses combinaisons de gènes qui nous caractérisent chacun peuvent s'avérer contenir des facteurs de protection, des facteurs de risque, voire, dans les cas extrêmes, des mutations qui mènent à la forme familiale héréditaire.
L'objectif principal de chaque thérapie de la maladie d'Alzheimer devrait être de lutter contre l'origine de cette pathologie car à l'heure actuelle, il n'existe pas de procédures de diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer (avant l'apparition des premières lésions irréversibles). C'est pourquoi une approche préventive, à l'aide d'une médication visant à empêcher l'apparition des premiers symptômes, est à favoriser. Principal coeur de bataille actuel des chercheurs : réduire la formation des peptides beta-amyloïdes à but thérapeutique pour stabiliser les patients déjà atteints ainsi qu'à visée préventive pour empêcher la maladie de s'installer. Principales cibles : les sécrétases.
Les souris transgéniques qui expriment la protéine humaine mutante PPA constituent des modèles importants pour la recherche sur la maladie. Actuellement, il existe un grand nombre de lignées murines présentant différentes mutations. Cependant, les recherches sur les nouveaux traitements potentiels sont rendues difficiles à cause des nombreux effets secondaires observés lors de l'inhibition des sécrétases. Il s'avère que celles-ci sont indispensables au bon fonctionnement de certaines fonctions vitales de l'organisme.
Les espoirs de traitement
Un véritable espoir se profile pourtant sous la forme d'un vaccin. Des souris atteintes de la maladie d'Alzheimer ont pu être vaccinées par injection de peptide amyloïde. Suite à l'injection, les souris ont produit des anticorps dirigés contre le beta-amyloïde. Ceux-ci ont ensuite gagné le cerveau où ils se sont fixés aux plaques amyloïdes et leurs précurseurs. Les plaques marquées par les anticorps sont reconnues par certaines cellules immunitaires qui les dévorent. Ces résultats spectaculaires chez l'animal sont en cours de validation chez l'homme.
En attendant, des études sont en cours sur une nouvelle classe de médicaments d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) qui aiderait à ralentir le déclin cognitif ainsi que la perte d'autonomie des personnes malades. Les AINS ont été évoqués comme piste de traitement de la maladie d'Alzheimer depuis les années 1980, la pathologie amyloïde s'accompagnant, en effet, d'une forte réaction inflammatoire. Mais ce n'est qu'en 2001, que l'équipe du Pr Sascha Weggen, de l'institut de neuropathologie de l'université de Düsseldorf a pu montrer que les AINS inhibaient la formation de beta-amyloïde. Le problème est que la prise d'AINS sur le long terme peut provoquer des effets secondaires importants qui rendaient la poursuite de leur développement clinique improbable.
Cependant, de récentes publications témoignent de progrès considérables réalisés par des acteurs de la recherche académique et des industries pharmaceutiques qui sont parvenus à éliminer les propriétés anti-inflammatoires des AINS responsables des effets secondaires. L'un des nouveaux composés identifiés, le R-flurbiprofène, fait déjà l'objet de tests cliniques prometteurs. Afin de confirmer son efficacité à grande échelle, deux études de phase III sont actuellement en cours à l'échelle mondiale sur 2.400 patients.
Grâce aux vastes efforts pluridisciplinaires déployés au niveau international en matière de recherche fondamentale, l'identification de nombreuses molécules cibles et de nouvelles approches thérapeutiques laissent à penser que nos sommes sur le bon chemin pour endiguer l'un des plus grands problèmes de santé actuel.
